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【海通医药·海外公司】新春特辑:糖尿病市场霸主—诺和诺德

海通医讯 2018-11-07 13:52:02

     降糖、减肥、心血管受益,索玛鲁肽不断提升降糖药标准;口服索玛鲁肽备受期待,多肽类降糖药实现口服近在咫尺;诺和诺德如何实现在糖尿病领域的持续领先?正值跨国药企年报季,海通医药余文心团队推出《海外公司系列》新春特辑:糖尿病市场的霸主——诺和诺德,以供大家参考,欢迎交流指正。


新春特辑:糖尿病市场霸主——诺和诺德


1. 胰岛素巨头合并,造就糖尿病市场霸主

诺和诺德的公司历史就是一部胰岛素与糖尿病治疗的进化史。上世纪初,糖尿病还是一个不治之症,直到1922年加拿大科学家首次提纯牛胰岛素并用于糖尿病治疗。同年,丹麦哥本哈根大学教授August与患有糖尿病的妻子一同旅美,得知这一突破性进展后,回国迅速创立了诺德胰岛素实验室,开始牛胰岛素的提纯工作。随后一批工程师从诺德离开创立了诺和制药实验室,此后两公司经历了60多年的较量,竞相推出了多种划时代的胰岛素药物,稳坐礼来之后的糖尿病领域第二、三把交椅。1989年两公司决定重新携手,合并成立诺和诺德制药,造就了糖尿病市场的霸主。此后公司相继推出了门冬胰岛素、德谷胰岛素、利拉鲁肽与索玛鲁肽等重磅降糖药,不断推动着糖尿病领域的创新与变革。

诺和诺德2017财年公司总营收1117亿丹麦克朗(DKK, 180亿美元),净利润381亿丹麦克朗,2010-2018年净利润CAGR15%。公司传统优势品种二、三代胰岛素销售增速趋缓,销售增长主要由利拉鲁肽与新一代德谷胰岛素支撑。目前研发费用占总营收比例为12.5%,研发战略专注于以糖尿病、肥胖症为主的慢性病领域,拥有极高的研发效率。近年来,凭借稳定的业绩增长以及研发管线较高的估值溢价,股票(NYSE:NVO)表现强劲。

诺和诺德2017年底占据糖尿病市场约27%的份额,继续领跑。其他三大巨头中,礼来凭借长效GLP-1度拉糖肽的拉动(2017年销售额20.3亿美元,同比增长119%),市占率已经超越赛诺菲,追赶势头强劲。诺和诺德寄以厚望的长效GLP-1索玛鲁肽已经率先在美国销售,evaluatepharma预计2018年销售额3.8亿美元,2022年销售额可达27亿美元,将接棒利拉鲁肽,成为公司稳固市场霸主地位的一把利刃。

2. 利拉鲁肽推动肥胖症扩容,GLP-1稳固糖尿病根基

公司近十年营收CAGR高达10.3%,扩容动力主要来自糖尿病业务与新兴的肥胖症业务。2017年糖尿病业务占公司总营收81%,十年CAGR11%,是公司营收的绝对支柱。在糖尿病市场竞争愈发激烈的情况下,诺和诺德也在积极寻求转型,将其生物制品的研发、生产优势推广至更多慢性病领域。最成功的案例就是2015年利拉鲁肽 (Saxenda)肥胖适应症的获批。Saxenda上市以来销售一路高歌猛进,2017年销售额达到25.62亿丹麦克朗(约4.23亿美元),两年CAGR136%。随着全球肥胖人口快速增多,公司持续增加对这一适应症的研发投入,2017年已占总投入约1/3。此外,公司也逐步展开了对心血管病、脂肪肝等重大慢性疾病的研发布局,意欲打造出一艘慢性病制药航母。

2.1 胰岛素与GLP-1是糖尿病业务两大支柱

胰岛素目前仍然是糖尿病患者控制血糖最直接有效的药物,2016年牢牢占据了全球糖尿病药物市场的半壁江山,也贡献了公司2017财年糖尿病业务收入的70%。肠促胰岛素GLP-1降糖效果优异同时兼具减肥,心血管获益的作用,是公司的重点研发方向。目前仅利拉鲁肽一种GLP-1就贡献了糖尿病收入的26%,是当下诺和诺德最畅销的单品药物。


2.2 胰岛素创新遇阻,销售增长不及预期

自诺和诺德创始以来,对胰岛素的改良与创新一直是公司研发战略的重中之重。公司作为世界上唯一能够供应全品类胰岛素的药企,二、三代胰岛素产品根基深厚,新一代德谷胰岛素由于降糖效果更平缓持久,低血糖风险更低,预计将在未来逐步取代长效地特胰岛素的地位。从胰岛素部门整体来看,近年来受仿制药及新型降糖药的共同冲击,销售增长趋缓,仅有2015年上市的德谷胰岛素销量保持高增长。在经历了近一个世纪对胰岛素的不断改进之后,胰岛素产品自身创新已经愈发困难,公司长期投入的口服胰岛素项目也由于进展不及预期,于2016年被暂停。


2.3 利拉鲁肽开创历史,索玛鲁肽正式接棒

诺和诺德近百年来专注于胰岛素等多肽生物制品的研发,胰岛素部门的瓶颈促使公司寻求新的业绩增长点。凭借在多肽药物领域无出其右的研发积淀,公司再次展示了傲人的研发效率,在2010年推出了新型多肽降糖药:利拉鲁肽。它与人体内源GLP-1多肽有97%同源性,大大降低了动物源GLP-1的免疫原性,并且降糖、减肥效果显著,正式开启了GLP-1市场的新篇章。此后,全球GLP-1药物市场保持高速增长,近五年CAGR33%,占糖尿病市场份额已达12%以上。然而,近年来GLP-1增量市场主要被礼来的长效度拉糖肽(dulaglutide,每周一次)霸占,每日注射的利拉鲁肽在北美商业医保谈判受阻,销售增长持续放缓。2017年利拉鲁肽销量约38亿美元,预计将于今年迎来销量拐点。

不过,诺和诺德在2017年底也迎来了每周注射一次的“强化版利拉鲁肽:索玛鲁肽上市。自去年底被FDA批准上市以来,索玛鲁肽已经迅速获得了加拿大,欧盟等监管机构的批准。今年2月开始,索玛鲁肽(Ozempic)正式在美国各渠道开始销售,按诺和诺德对未来几年的GLP-1处方量预测,索玛鲁肽将逐渐取代利拉鲁肽,成为驱动公司业绩增长的最大动力。

诺和诺德之所以对这款药物信心满满,是基于其一系列惊艳的三期临床结果。在SUSTAIN1-6实验中,索玛鲁肽降糖效果相继击败了包括甘精胰岛素在内的等多种主流降糖药,并显示了心血管疾病风险降低的效果。在最近公布的SUSTAIN7试验中,索玛鲁肽又以更低剂量取得了显著优于度拉糖肽的降糖、减重效果,奠定了其当今最佳GLP-1的地位。


3. 优势品种护城河深厚,持续创新推动业绩增长

公司的多数重磅品化合物专利目前到期,得益于公司生物药的仿制门槛较高,专利组合保护完善,并未出现典型的化学药专利悬崖。比如,重组人生长激素Norditropin因为其核心专利之一的注射器专利仍然有效,近年来销售额持续增长。此外,德谷胰岛素,索玛鲁肽等新品种在最大市场北美均有十年以上的化合物专利保护期,预计将合力推动公司未来的业绩增长。

诺和诺德的研发管线集中于糖尿病、血友病、肥胖症等慢性病的生物药。生物制药的研发周期长、投入高,但一旦获批上市,药物的生命周期也明显长于化学药,可以为公司提供持久的业绩支撑。

为了提升GLP-1注射剂的患者依从性,增加其在早期糖尿病患者中的渗透率,公司与口服给药系统厂商Emisphere Technologies合作,着力推进索玛鲁肽的口服制剂开发。口服索玛鲁肽使用特殊微球制剂给药,在二期临床中降糖、减肥效果优异,但是需要服用更高的剂量才可以达到与注射剂相当的效果,其安全性、有效性有待更大规模的临床证明,我们预计年内将有PIONEER1-10一系列三期临床试验揭盲。公司预测如果三期临床进展顺利,口服索玛鲁肽将于2019年获批治疗II型糖尿病,预计将成为糖尿病领域里程碑式的产品。


4. 中国市场竞争激烈,仿制药企虎视眈眈

在全球市场中北美地区毫无疑问是诺和诺德最重要的市场。公司2016年将组织架构调整为北美运营部和国际运营部,中国市场隶属于国际部。国内市场优势在于患者基数大,1.1亿糖尿病患者及1.5亿糖尿病前期患者中,有庞大的人群尚未得到良好的血糖控制,因此中国糖尿病市场是国内外众多药厂竞相厮杀的重点领域。诺和诺德中国区今年贡献了公司全球10%的营收份额,同比增速2.3%,增长乏力,增量产品表现不出色,全球销售额约38亿美元的利拉鲁肽在中国仅贡献了约3.3亿元人民币。这种情况主要与国内的支付环境有关,长期用药的糖尿病患者对价格更为敏感,国内降糖药销售状况明显与医保挂钩,已经进入医保的胰岛素与口服降糖药瑞格列奈等占据了95%的销售额。但是随着2017年下半年利拉鲁肽进入医保乙类目录,有望于今年放量。

另外,诺和诺德在国内的主力产品二、三代胰岛素也面临着通化东宝、甘李药业等国内厂商的有力冲击,胰岛素产品国产替代外资是大势所趋。此外,2017年中国专利到期的利拉鲁肽,也将面临仿制药与度拉糖肽的双重竞争。目前,华东医药、翰宇、通化东宝的利拉鲁肽仿制药已经申报临床,其中华东进度最快,已经处于I期临床阶段。而翰宇的利拉鲁肽使用独特的化学全合成技术,按6类化学仿制药申报临床获批,理论上仅需进行BE试验,可大大减少临床试验时间,有望在2019年率先上市。

5. 总结与展望

诺和诺德近百年来专注于对胰岛素药物的创新,以此领跑全球糖尿病市场。公司在更长效的胰岛素研发、口服胰岛素项目遭遇瓶颈的情况下,又凭借在多肽药物领域的深厚积淀相继推出了革命性的利拉鲁肽与索玛鲁肽。放眼未来,我们认为公司的两大看点在于:1. 2018年口服索玛鲁肽能否进一步推动糖尿病治疗的变革;2. 拓展研发管线和并购能否帮助公司打开更广阔的慢性病市场,让我们拭目以待。


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